Vitamine B12 deficiëntie en Metformine gebruik

Mensen met DM2 die Metformine gebruiken hebben een grotere kans op het ontwikkelen van een vitamine B12 deficiëntie (Lui et al. 2006; Buvat et al. 2004; Bauman et al. 2000), welke op zijn beurt weer kan resulteren in verhoogde homocysteïne concentraties (Jager et al. 2010). Na staking van Metformine gebruik herstelt de vitamine B12 absorptie (Tomkin et al. 1971).

Prevalentie
De prevalentie van vitamine B12 malabsorptie onder patiënten die gedurende langere tijd behandeld werden met Metformine is 30% (Tomkin et al. 1971). In een ander onderzoek onder DM2 patiënten in de eerste lijn werd een prevalentie van 22% gevonden (Pflipsen et al. 2009). Bauman et al. (2000) vonden een verminderde absorptie in 10-30% van de patiënten die behandeld werden met Metformine. In een ander onderzoek werd geconcludeerd dat DM2 patiënten die naast insuline behandeld worden met Metformine een 7% hoger risico lopen op een vitamine B12 deficiëntie dan patiënten zonder aanvullende Metformine behandeling (Jager de et al. 2010).

Mechanisme
Metformine verstoort de absorptie van B12 in het ileum. Het B12-IF complex is voor de opname afhankelijk van de luminale calcium concentratie. Metformine geeft een positieve lading aan de oppervlakte van het membraan, waardoor ionen zoals calcium verplaatst worden. Verminderde beschikbaarheid van calcium, veroorzaakt door activiteit van Metformine, interfereert daardoor met de calciumafhankelijke opname van vitamine B12. Deze vorm van B12 deficiëntie is omkeerbaar m.b.v. orale calcium suppletie (Buvat et al. 2004; Bauman et al. 2000). De reductie in de concentratie B12 neemt toe met de tijd. Een routinematige screening van vitamine B12 concentraties wordt in het geval van een langdurige behandeling met Metformine aanbevolen (Jager de et al. 2010).

Overige oorzaken van een B12 deficiëntie
Pernicieuze anemie, veroorzaakt door een tekort aan intrinsic factor komt weinig voor. De meest voorkomende oorzaken zijn maagaandoeningen, pancreasinsufficiëntie, chronisch medicijngebruik (protonpompremmers, Metformine) of stoornissen in de mucosa van het ileum, waardoor de absorptie verminderd is.

Risicofactoren
Het verhoogde risico op B12 deficiëntie onder DM2 patiënten die behandeld worden met Metformine, is geassocieerd met de Metformine dosering en de duur van de behandeling met Metformine. Hogere dosering en langere behandelduur zijn onafhankelijke risicofactoren. In deze studie bestond een dosis afhankelijke afname van de serum B12 concentratie bij het toenemen van de dosis Metformine (Ting et al. 2006). De prevalentie van vitamine B12 deficiëntie neemt ook toe met de leeftijd. Bij personen boven de 60 jaar varieert de prevalentie van B12 deficiëntie tussen de 12-23% (Plipsen et al. 2009). Tot slot is een verminderde vitamine B12 status risicoverhogend.

Symptomen B12 deficiëntie
In een aantal gevallen verloopt een B12 deficiëntie asymptomatisch (Rufenacht et al. 2008). Omdat de symptomen behorend bij perifere neuropathie moeilijk te onderscheiden zijn van die van een B12 deficiëntie is de herkenning en behandeling van een B12 deficiëntie vaak onvoldoende. Het gaat hierbij om symptomen als paresthesieën, verminderde vibratiezin en verminderde proprioceptie. De neurologische schade veroorzaakt door een vitamine B12 deficiëntie wordt hierdoor vaak verward met, of draagt bij aan perifere neuropathie. Een vitamine B12 deficiëntie kan zich presenteren met en zonder anemie (Bell et al. 2010). Een langdurig vitamine B12 tekort kan leiden tot verergering van de centrale en/of perifere neurologische schade. Deze schade is irreversibel, maar kan wel tot stilstand worden gebracht door middel van vitamine B12 suppletie (Bell et al. 2010). De huisarts moet op de hoogte zijn van de mogelijke associatie tussen metformine gebruik en vitamine B12 deficiëntie (Liu et al. 2006).

Doordat het lichaam beschikt over grote reservehoeveelheden vitamine B12 duurt het een aantal jaren voordat een vitamine B12 tekort ontstaat.
De eerste klachten die optreden bij pernicieuze anemie, komen overeen met klachten bij de ‘normale’ en meest gangbare vormen van bloedarmoede:
• bleek zien
• een slap en moe gevoel
• licht in het hoofd
• een gebrek aan eetlust
Sommige mensen krijgen last van:
• een pijnlijke, branderige tong
• gewichtsverlies
• diarree
Op den duur heeft een vitamine B12 tekort neurologische gevolgen (zie boven), omdat het zenuwstelsel wordt aangetast. Patiënten klagen over tintelingen en een dof gevoel in handen en voeten. Dit kan overgaan in een zwaar gevoel en moeilijkheden met lopen. Ook kunnen er coördinatieproblemen en psychische stoornissen optreden (bron: mlds).

Acties
Algemeen:
Voor mensen die langer dan 3 jaar metformine gebruiken en die klachten hebben die passen bij een vitamine B12 tekort en/of met een slechte voedingstoestand wordt het serum B12 gehalte bepaald. Als het serum vitamine B12 gehalte lager is dan 200 pmol/l wordt door de huisarts beoordeeld of er andere oorzaken een reden kunnen zijn dan alleen het metformine gebruik. Op basis van de conclusie van de huisarts wordt besloten vitamine B12 injecties te geven, en/of te stoppen met het geven van metformine. Na drie maanden wordt dan opnieuw het vitamine B12 gehalte gemeten.
De diëtist kan voor de mensen die metformine gebruiken:
- Nagaan of de patiënt dagelijks voldoende melkproducten of calciumpreparaten gebruikt. Indien dit niet het geval is:
- Patient informeren over belang adequate calciuminname i.v.m. vitamine B12 status.
- Patiënt adviseren calciuminname via de voeding te verhogen. Indien dit niet mogelijk is:
- Vermelden in rapportage aan de huisarts en wijzen op het belang van voldoende calciuminname (evt. controle B12 status).



Referenties
1) Liu KW, Dai LK, Jean W. Metformin-related vitamin B12 deficiency. Age and Ageing 2006; 35:200-201.
2) Buvat DR. Use of metformin is a cause of vitamin B12 deficiency. Am Fam Physician 2004;69:264.
3) Bauman WA, Shaw S, Jayatilleke K, Spungen AM, Herbert V. Increased intake of calcium reverses the B12 malabsorption induced by metformin. Diabetes Care 2000;23:1227-31.
4) de Jager J, Kooy A, Lehert P, Wulffelé MG, van der Kolk J, Bets D, Verburg J, Donker AJ, Stehouwer CD. Long term treatment with metformin in patients with type 2 diabetes and risk of vitamin B-12 deficiency: randomised placebo controlled trial. BMJ 2010; 20:340:c2181. Bell DS. Metformin-induced vitamin B12 deficiency presenting as a peripheral neuropathy. South Med J. 2010; 103:265-267.
5) Thomkin GH, Hadden DR, Weaver JA, Montgomery DAD. Vitamin-B12 status of patients on long-term metformin therapy. Br Med J 1971;2:685-687.
6) Pflipsen MC, Oh RC, Saguil A, Seehusen DA, Topolski R. The prevalence of vitamin B12 deficiency in patients with type 2 diabetes: a cross-sectional study. J Am Board Fam Med 2009;22:528-534.
7) Ting RZ-W, Szeto CC, Chan MH-M, Ma KK, Chow KM. Risk factors of vitamin B12 deficiency in patients receiving metformin. Arch Intern Med 2006;166:1975-1979.
8) Rufenacht P, Mach-Pascual S, Iten A. Vitamin B12 deficiency: a challenging diagnosis and treatment. Rev Med Suisse 2008;15:2212-4, 2216-7.